In de wereld is er slechts één persoon op de zes miljoen die de bloedgroep ‘Rh null’ heeft. Onderzoekers proberen nu deze zeldzame bloedgroep in het laboratorium te creëren, in de hoop levens te kunnen redden. Bloedtransfusies hebben aanzienlijke veranderingen teweeggebracht in de moderne geneeskunde.
Wanneer we ons verwonden of grote chirurgie nodig hebben, kan bloed van donors ons leven redden. Voor mensen met zeldzame bloedgroepen kan het echter een enorme uitdaging zijn om geschikte donorbloed te vinden. De ‘Rh null’ bloedgroep is een van de zeldzaamste ter wereld en er zijn tot nu toe slechts 50 mensen met deze bloedgroep geïdentificeerd. Als een van hen betrokken raakt bij een ongeval, is de kans om donorbloed van dezelfde groep te krijgen zeer klein. Dit heeft geleid tot de aanbeveling dat mensen met de Rh null bloedgroep hun eigen bloed opslaan voor langdurig gebruik.
Naast de zeldzaamheid wordt dit type bloed ook om andere redenen bijzonder gewaardeerd. Vanwege de nuttige eigenschappen van deze bloedgroep wordt het soms aangeduid als ‘gouden bloed’. Het kan onderzoekers helpen om manieren te vinden om bloedtransfusies toegankelijk te maken voor iedereen, ondanks de uitdagingen die gepaard gaan met de afweergeschiktheid van gedoneerd bloed.
Hoe wordt bloed geclassificeerd?
Bloed wordt geclassificeerd op basis van specifieke antigenen op het oppervlak van onze rode bloedcellen, die ofwel aanwezig zijn of ontbreken. Deze antigenen, ook wel bekend als eiwitten of suikers, hechten zich aan de celoppervlakken en kunnen door ons immuunsysteem worden herkend.
Professor Ash Toy van de Universiteit van Bristol legt uit: “Als je bloed met antigenen van een andere bloedgroep in je lichaam transfundeert, kan je lichaam antistoffen aanmaken tegen dat bloed en het aanvallen. Als je dat bloed nogmaals ontvangt, kan dat zelfs levensbedreigend zijn.”
Er zijn twee belangrijke systemen die de immuunrespons bepalen in bloedgroepen: het ABO-systeem en het Rh-systeem. Iemand met bloedgroep A heeft A-antigenen op het oppervlak van hun rode bloedcellen, terwijl iemand met bloedgroep B B-antigenen heeft. Mensen met bloedgroep AB hebben zowel A- als B-antigenen, terwijl mensen met bloedgroep O geen van beide hebben. Bovendien kunnen bloedgroepen Rh-positief of Rh-negatief zijn.
Mensen met O-negatief bloed worden vaak beschouwd als universele donors, omdat hun bloed geen A, B of Rh-antigenen bevat. Dit is echter een overdreven bewering, aangezien er meer dan 47 verschillende bloedgroepen en 366 variëteiten van antigenen zijn gedocumenteerd. Een persoon met O-negatief bloed kan ook tegen andere antigenen reageren.
Bovendien zijn er meer dan 50 Rh-antigenen. Wanneer mensen het hebben over Rh-negatieve bloedgroepen, verwijzen ze vaak naar het Rh(D)-antigeen, maar er zijn nog veel andere Rh-eiwitten aanwezig op de rode bloedcellen. Dit maakt het uitdagend om een compatibele donor te vinden.
Mensen met Rh null hebben echter geen van de 50 Rh-antigenen. Hoewel deze personen geen andere bloedtypen kunnen ontvangen, is hun bloed compatibel met vele verschillende Rh-bloedgroepen. Dit maakt Rh null bloed uiterst waardevol, omdat de meeste mensen, inclusief degenen met alle ABO-bloedgroepen, het kunnen ontvangen.
In noodsituaties waarin de bloedgroep van een patiënt onbekend is, kan Rh null-bloed met een laag risico op transfusiereacties worden toegediend. Om deze reden zijn wetenschappers wereldwijd op zoek naar manieren om dit ‘gouden bloed’ te creëren.
Hoe ontstaat Rh null-bloed?
Recente onderzoeken tonen aan dat Rh null-bloed ontstaat door genetische mutaties die een eiwit genaamd RHAG beïnvloeden, dat een cruciale rol speelt in de samenstelling van rode bloedcellen. Deze mutaties kunnen de vorm van dit eiwit verkorten of veranderen, waardoor de expressie van andere Rh-antigenen wordt verstoord.
In een studie uit 2018 hebben professor Toy en collega’s aan de Universiteit van Bristol Rh null-bloed opnieuw gecreëerd in een laboratoriumsetting. Ze gebruikten een cellijn van niet-ouderdomsgebonden rode bloedcellen (gekweekte cellen in het lab). Door gebruik te maken van de genbewerkingstechniek Crispr-Cas9 verwijderden ze de genetische code voor de vijf antigenen die incompatibele situaties veroorzaken.
Het resultaat zijn rode bloedcellen die compatibel zijn met alle veelvoorkomende bloedgroepen, inclusief Rh null, dat voorkomt bij één op de vier miljoen mensen, zoals de Bombay-phenotype-groep. Degenen met deze bloedgroep kunnen geen A, B of AB bloed ontvangen. Het gebruik van genetische modificatie is echter omstreden en staat onder strenge regelgeving in veel delen van de wereld, wat betekent dat het nog even kan duren voordat deze uiterst compatibele bloedgroepen beschikbaar zijn voor medisch gebruik.
Ondertussen heeft professor Toy een bedrijf genaamd Scarlet Therapeutics opgericht. Dit bedrijf verzamelt bloed van mensen met zeldzame bloedgroepen, waaronder Rh null, met de hoop dat dit bloed kan worden gebruikt om cellijnen in het laboratorium te ontwikkelen die in staat zijn om rode bloedcellen te produceren. Dit kunstmatig geproduceerde bloed kan in de toekomst worden opgeslagen voor spoedbehoeften van mensen met zeldzame bloedgroepen.
Professor Toy hoopt Rh null-bloedbanken te creëren zonder gebruik te maken van genetische modificatie, maar geeft toe dat genetische modificatie in de toekomst een rol zou kunnen spelen. “Als we het zonder genetische modificatie kunnen doen, zou dat enorm zijn. Maar het is ook een mogelijkheid dat we genetische modificatie gebruiken,” zegt hij.
In 2021 hebben immunoloog Gregory Denomme en zijn team in Milwaukee een gereproduceerde bloedgroep Rh null afgeleid van pluripotente stamcellen, met behulp van dezelfde Crispr-Cas9-genbewerkingstechniek. Deze stamcellen hebben eigenschappen gelijk aan embryonale stamcellen en kunnen zich ontwikkelen tot vrijwel elke cel in het menselijk lichaam wanneer de juiste omgeving is gecreëerd.
Andere wetenschappers gebruiken verschillende soorten stamcellen die speciaal zijn ontworpen om te veranderen in bloedcellen, maar het blijft moeilijk om te bepalen welke bloedgroep ze precies zullen worden. Wetenschappers van de Universiteit Laval in Quebec in Canada hebben onlangs bloedstamcellen geïsoleerd van donors met bloedgroep A-positief en de genetische code voor de A- en Rh-antigenen verwijderd met Crispr-Cas9-technologie, wat leidde tot een O Rh null-bloedgroep.
Ondanks dat dergelijke pogingen worden ondernomen, kan het nog jaren duren voordat kunstmatig geproduceerd bloed beschikbaar is voor gebruik in de klinische setting. Een cruciale uitdaging hierin is dat stamcellen in het laboratorium moeten worden omgevormd tot rijpe rode bloedcellen.
Binnenin het lichaam worden rode bloedcellen geproduceerd door stamcellen in het beenmerg, met complexe signalen die bepalen hoe deze cellen zich vormen. Het repliceren van deze omstandigheden in het laboratorium is een uitdaging.
“Er is een extra complicatie bij het creëren van Rh null of andere null-bloedgroepen, omdat er problemen kunnen optreden bij de ontwikkeling en rijping van rode bloedcellen,” zegt Denomme. Hij is nu directeur van medische aangelegenheden bij Crick Diagnostics Solutions, een gezondheidsorganisatie die is gespecialiseerd in transfusiegeneeskunde. “De genetische code voor specifieke bloedgroepen manipuleren kan leiden tot afbraak van het celkruid of het verlies van de mogelijkheid om effectief rode bloedcellen te produceren.”
Professor Toy leidt de RESTORE-studie, de eerste klinische proef ter wereld die de veiligheid onderzoekt van kunstmatig geproduceerd rode bloedcellen uit donorbloedstamcellen. Dit kunstmatig geproduceerde bloed is op geen enkele manier genetisch gemodificeerd. Maar het kostte 10 jaar onderzoek om wetenschappers zover te krijgen dat ze het op mensen durfden te testen.
“Op dit moment is het waarschijnlijk het eenvoudigst en het goedkoopst om bloed rechtstreeks uit iemands arm te nemen. Daarom zullen we in de komende tijd vooral afhankelijk zijn van bloedzoekers,” zegt professor Toy. “Maar als we in staat zijn om bloed in het laboratorium te creëren voor mensen met zeldzame bloedgroepen die nauwelijks donors vinden, zou dat geweldig zijn,” voegt hij eraan toe.
