Wetenschappers hebben een onverwachte functie ontdekt van een cruciaal eiwit dat betrokken is bij celdeling. Dit blijkt uit twee opeenvolgende publicaties die de langdurig geaccepteerde modellen en standaardbeschrijvingen in biologieboeken uit te dagen.
Onderzoekers van het Ruđer Bošković Instituut (RBI) in Zagreb, Kroatië, hebben ontdekt dat het eiwit CENP-E, waarvan eerder werd gedacht dat het functioneerde als een motor die chromosomen op hun plaats trok tijdens de celdeling, eigenlijk een andere rol vervult. In plaats van chromosomen te slepen, stabiliseert CENP-E hun initiële verbindingen met de interne “sporen” van de cel, en zorgt ervoor dat ze correct zijn uitgelijnd voordat ze worden gescheiden.
In een aanvullend onderzoek ontdekten wetenschappers bovendien dat centromeren—kleine structuren binnen cellen die voorheen als onafhankelijk werkend werden beschouwd—deze essentiële eiwitten daadwerkelijk aansturen om een nauwkeurige celdeling te helpen handhaven. Deze bevindingen annuleren meer dan twintig jaar aan gevestigde kennis en hebben grote implicaties voor de levenswetenschappen, aangezien fouten in dit proces verband houden met kanker en genetische aandoeningen.
Elke seconde, triljoenen keer, presteert het menselijke lichaam een buitengewone prestatie. Een enkele cel bereidt zich voor om te delen, met drie miljard DNA-letters, en garandeert op de een of andere manier dat beide dochtercellen exacte kopieën van deze genetische code erven.
Wanneer die precisie tekortschiet, kunnen de gevolgen verwoestend zijn. Zelfs één verkeerd geplaatst chromosoom kan de ontwikkeling verstoren, leiden tot onvruchtbaarheid of kanker triggeren. Celdeling is een van de meest nauwkeurige processen in de biologie.
Decennialang geloofden onderzoekers dat ze ten minste één van de sleutelcomponenten begrepen: CENP-E, beschreven als een moleculaire motor die zwervende chromosomen naar het centrum van de cel trok om een correcte deling te waarborgen. Deze uitleg was netjes, overtuigend, en uiteindelijk onjuist.
De nieuwe studies van RBI, gepubliceerd in Nature Communications en geleid door Dr. Kruno Vukušić en professor Iva Tolić, hebben dat begrip herdefinieerd en nieuwe mechanismen voorgesteld voor hoe CENP-E functioneert. Dr. Vukušić, een vooraanstaand jong onderzoeker in de celbiologie, heeft zijn postdoctorale werk uitgevoerd binnen een elite ERC Synergy-team en bereidt zich nu voor om zijn eigen onderzoeksgroep op te richten bij RBI. Professor Tolić, een internationaal erkend cellbioloog die het Laboratorium voor Cell Biophysica aan RBI leidt, heeft twee ERC-subsidies ontvangen en is lid van EMBO en Academia Europaea. Samen heeft hun gecombineerde expertise onthuld dat CENP-E niet de motor van het systeem is, maar de regelaar—de cruciale schakel die op het juiste moment activeert om een foutloze coördinatie van de chromosoombeweging te waarborgen.
“CENP-E is niet de motor die chromosomen naar het centrum trekt,” zegt Vukušić. “Het is de factor die ervoor zorgt dat ze correct kunnen hechten. Zonder die initiële stabilisatie komt het systeem tot stilstand.”
Een Stad van Onbegrensde Verkeersdrukte
Stel je de spitsuur in de grootste stad voor, je kunt je miljoenen auto’s en miljoenen kruispunten voorstellen. Eén fout kan het hele systeem verstoren.
Verklein dat beeld nu tot de micrometer-schaal van een cel. Chromosomen zijn treinen, elk met DNA-lading. Microtubuli, de dunne vezels van het skelet van de cel, zijn de rails. Voor een succesvolle deling moet elke trein vastkoppelen aan de sporen die uit de juiste richting komen en zich op het centrale station uitlijnen.
Het oude model beschouwde CENP-E als de locomotief die stragglers op hun plaats trok. Het team in Zagreb vond iets subtielers: CENP-E is niet de trein, maar het ontbrekende koppelingselement, het mechanisme dat ervoor zorgt dat de koppeling sterk genoeg is om vast te houden. Zonder dat stilstaan de treinen aan de rand van het station, zonder vooruit te kunnen.
Wanneer de Lichten Weigeren te Veranderen
Waarom aarzelen chromosomen aan de randen? Het antwoord ligt bij Aurora-kinasen, een familie van eiwitten die als overijverige verkeerslichten fungeren. Ze overspoelen de cel met “rode” signalen, destabiliseren vroege bevestigingen en voorkomen dat chromosomen te vroeg op de verkeerde plaats vergrendelen.
Dit veiligheidsmechanisme voorkomt fouten nabij de polen van de cel, maar brengt ook het risico met zich mee dat er te veel rood en niet genoeg groen is. Hier komt CENP-E in beeld. Door de signalen te moduleren, vergemakkelijkt het de overgang naar groen net genoeg zodat chromosomen kunnen vastgrijpen. Zodra die eerste stabiele verbinding is gevormd, volgt de rest automatisch: chromosomen richten zich in het midden uit, geleid door spindle-geometrie en microtubule-dynamiek.
“Het gaat niet om brute kracht,” legt Tolić uit. “Het gaat om het creëren van de voorwaarden voor een soepel verloop van het systeem. De sleutelrol van CENP-E is het stabiliseren van het begin, en zodra dat gebeurt, ontvouwt de rest van de mitose zich correct.”
Een Biologieboek in de Maak
Bijna twintig jaar lang onderwezen biologieboeken het eenvoudigere verhaal van CENP-E als een motor eiwit dat lading naar de metafaseplaat trekt. De studie uit Zagreb dwingt een herschrijving af.
“Congregatie, de uitlijning van chromosomen, is intrinsiek verbonden met bioriëntatie,” zegt Tolić. “Wat wij laten zien is dat CENP-E niet significant bijdraagt aan de beweging zelf. De cruciale rol is het stabiliseren van eind-connecties aan het begin. Dat is wat het systeem in staat stelt correct te functioneren.”
Het is een fundamentele verschuiving in de framing: weg van kracht en beweging, naar regulatie en timing. En die verschuiving heeft gevolgen die verder gaan dan het klaslokaal.
Waarom Het Belangrijk Is
Voor buitenstaanders lijkt het onderscheid subtiel. In de biologie maken details uit. Fouten in chromosoomsegratie zijn een bepalend kenmerk van kanker. Tumorcellen zijn patchworks van duplicaties en deleties van volledige chromosomen of hun segmenten, elk te herleiden tot een falen in het cellulaire verkeerssysteem.
Door aan te tonen dat de primaire rol van CENP-E het reguleren van de eerste bevestigingen is—en deze regulatie te koppelen aan de activiteit van Aurora-kinasen, heeft het team in Zagreb niet alleen twee processen gekoppeld die voorheen als onafhankelijk werden beschouwd, maar ook een kritieke kwetsbaarheid in kaart gebracht. Deze inzichten kunnen inspireren tot medicijnen die de balans fijn afstemmen, runaway delingen onderdrukken of vastgelopen cellen redden.
“Dit is niet alleen het herschrijven van een model,” zegt Vukušić. “Het gaat om het identificeren van een mechanisme dat rechtstreeks met ziekte is verbonden. Dat opent deuren voor diagnostiek en voor het nadenken over nieuwe therapieën.”
De onderzoekers kregen steun van een van de meest competitieve prijzen ter wereld, de Synergy Grant van de Europese Onderzoeksraad, naast ondersteuning van de Kroatische Wetenschapsstichting, Swiss Kroatische bilaterale projecten, en EU-ontwikkelingsfondsen.
Daarnaast was de geavanceerde computercapaciteit aan het SRCE-centrum van de Universiteit van Zagreb van cruciaal belang. “Moderne biologie bestaat niet alleen uit microscopen en proefbuizen,” merkt Tolić op. “Het gaat ook om computationele en multidisciplinaire samenwerking over grenzen heen.”
Het hart van de ontdekking draait om het vinden van orde in chaos. Iedere dag delen triljoenen cellen in het menselijke lichaam, elk neemt een gok tegen de entropie. Het werk uit Zagreb werpt licht op een van de verborgen regels van dat gokken. Door de rol van CENP-E te herdefiniëren en deze te koppelen aan andere processen binnen cellen, heeft het team de biologie een duidelijker blauwdruk gegeven van hoe cellen hun verkeersstroom onder onmogelijke druk behouden.
“Door te onthullen hoe deze microscopische regulatoren samenwerken,” zegt Tolić, “verdiepen we niet alleen ons begrip van biologie, maar komen we ook dichterbij het corrigeren van de tekortkomingen die ten grondslag liggen aan ziekten.”
